Så fungerar genanalys och målinriktad behandling vid KLL

Kronisk lymfatisk leukemi, KLL, är en blodcancersjukdom som orsakas av att B-lymfocyter (en form av vita blodkroppar) utvecklats till cancerceller.  Sjukdomen startar ofta lugnt och smygande, men kan hos en del personer ha ett mer aggressivt förlopp. Sjukdomen har olika förlopp hos olika individer och behandlas olika beroende på patientens riskfaktorer och allmäntillstånd. 

Richard Rosenquist Brandell är professor och överläkare i klinisk genetik vid Karolinska Institutet. Han arbetar med precisionsmedicin, som innebär att han undersöker och analyserar gener med hjälp av så kallad gensekvensering. Det gör det möjligt att exempelvis se hur aggressiv en patients sjukdom är. 

– Det vi försöker göra med de här nya sekvenseringsteknikerna är att förstå skillnaderna mellan patientgrupper, där vissa har en mer aggressiv sjukdom och andra en snällare sjukdom, säger han. 

Här kan du läsa mer om behandling vid KLL

Hittat olika riskgrupper med genetisk diagnostik

Inom blodcancer har man arbetat med genetisk diagnostik i årtionden. Det har gjort att man genom olika genetiska analyser kunnat hitta patienter som tillhör olika riskgrupper. För många år sedan började man använda något som kallas kromosomanalys. Det är en teknik där man undersöker förändringar och avvikelser i patientens kromosomer.

Kromosomavvikelser kan leda till många olika typer av sjukdomar och tillstånd. Tekniken används även vid utredningar av andra leukemidiagnoser, vid fosterdiagnostik och till exempel vid missfalls- och infertilitetsutredningar.

Sedan dess har det lagts till nya tekniker, som innebär bredare analyser för att täcka in alla avvikelser som den behandlande läkaren behöver information om för att kunna bestämma och individanpassa behandlingen för sin patient. 

Så går det till 

Genom att göra genetisk diagnostik kan man hitta vilken undergrupp till KLL patienten tillhör. Man kan se om patienten tillhör en högriskgrupp eller en mer standard riskgrupp, och därefter ge individanpassad behandling. 

– Vi gör precisionsdiagnostik, och för KLL finns det precisionsläkemedel. Man gör precisionsdiagnostiken för att hitta högriskpatienterna som ska få nya och moderna behandlingar, säger Richard Rosenquist Brandell. 

När man letar efter förändringar i kromosomerna i KLL-cellerna använder man sig av en metod som heter FISH (fluorescens in situ hybridisering). Med FISH-analysen kan man exempelvis se om det fattas en del av en kromosom (deletion, del) eller om det exempelvis finns tre kopior av en kromosom istället för två (trisomi). Man kan också se om specifika gener har flyttat till andra ställen i arvsmassan (translokation, t) eller om gener har dubbel förekomst (duplication, dup).  

En annan undersökning som görs vid KLL är en analys av IGHV-mutationsstatus. Man undersöker då om en ytstruktur på KLL-cellen, som förmedlar signaler in i cellen, är muterad (muterad KLL) eller omuterad (omuterad KLL). 

Vid KLL tittar man efter fyra viktiga genetiska avvikelser, vars existens eller icke-existens har en inverkan på valet av behandling:

• Om det fattas delar på kromosom 17, så kallad del(17p)

• Om det finns mutationer inom en gen som kallas för TP53-genen

• Om det fattas delar på kromosom 11, så kallad del(11q) 

• Om en gen som kallas IGHV-genen är muterad eller inte (muterad eller omuterad KLL)

Om man som KLL-patient exempelvis har mutation på TP53-genen eller förändringar på kromosom 17, har vissa behandlingar ingen effekt.

– Dessa patienter ska inte ha kemoimmunoterapi, utan de ska ha målinriktade behandlingar, säger Richard Rosenquist Brandell.

Vilka KLL-patienter undersöker man på det här sättet?

– Det rekommenderas för alla patienter med KLL oavsett ålder. Det finns internationella riktlinjer som säger att alla med KLL ska undersökas både för de kromosomavvikelserna som man tittar på med FISH, och analys av TP53- och IGHV-mutationsstatus, säger Richard Rosenquist Brandell.

Fler och fler KLL-patienter får målinriktade behandlingar allt eftersom fler behandlingar blir godkända. 

– Det är det som är så fantastiskt. Vi är på väg in i en era där vi inte ger cellgifter, utan man får en eller flera målinriktade terapier, säger Richard Rosenquist Brandell. 

Spännande framsteg i framtiden

Inom akut leukemi görs det många genetiska analyser. Man försöker se om det går att ersätta de separata analysteknikerna som används idag, med att titta på hela arvsmassan samtidigt, så kallad helgenomsekvensering. Vid en sådan undersökning kan man se alla genetiska avvikelser på ett sätt som inte går när man använder varje genanalystekniker för sig. Richard Rosenquist Brandell tror att man de närmaste åren kommer att fasa ut kromosomanalyser och andra äldre analyser som används idag och börja göra helgenomsekvensering på fler diagnosområden. 

– Vi börjar med akuta leukemier. Men vi börjar göra så många analyser att det är frågan om det inte snart börjar bli mer kostnadseffektivt att göra helgenomsekvensering vid KLL också. Att man tittar på hela arvsmassan och får svar på alla avvikelser samtidigt. Det är lite tidigt än, men jag tror att det kommer om några år, säger han. 

– Kostnaden för gensekvensering sjunker hela tiden. Under kommande år kommer de sjunka med 50 procent och då blir det motiverbart att byta teknik, fortsätter han. 

Läs mer om KLL och olika behandlingsstadier här

Utmaningar i framtiden 

För att i framtiden kunna arbeta med helgenomsekvensering vid KLL, och flera andra cancerområden, behövs utveckling av datalagring. Detta eftersom vanliga sjukvårdssystem idag inte är riggade för att klara mängden och integreringen av data som krävs.

– Vi behöver lägga till olika nivåer av information som vi får genom olika tekniker. Då blir det komplext och vi behöver smarta beslutstöd för att hjälpa diagnostiker och kliniker att samla den och ta fram den mest relevanta informationen för varje individ, säger Richard Rosenquist Brandell. 

– Vi måste också kunna koppla vanliga kliniska data och patientrapporterad data, det vill säga; det blir mycket data som behöver integreras. Det kommer behöva göras mycket utveckling för att kunna ta nästa steg i precisionsdiagnostik, fortsätter han.